Re: [器具] 丹麥研究：不沾鍋塗料PFAS造成肥胖

Grandjean, P, Meddis, A, Nielsen, F, et al. Weight loss relapse associated
with exposure to perfluoroalkylate substances. Obesity (Silver Spring). 2023;1- 11. doi:10.1002/oby.23755

附上期刊網址:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/oby.23755

PDF:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/oby.23755

以下為ChatGPT的全文翻譯，給有興趣的人參考

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《接觸全氟烷基物質與體重減輕後復胖相關》

摘要
目的：本研究旨在檢驗全氟烷基化物（PFAS）暴露與特定飲食干預後體重增加的關聯性。

方法：在DioGenes試驗中，肥胖成年人首先減輕至少8%的體重，然後進行至少26周的特定飲食。從研究基線開始，評估了血漿樣本中五種主要PFASs的濃度。

結果：在381名有完整資料的參與者中，PFOA和PFHxS的血漿濃度平均為2.9 ng/mL和1.0
ng/mL，分別。血漿PFOA濃度翻倍與26周體重增加1.50 kg（95％ CI：0.88-2.11）相關，PFHxS增加0.91 kg（95％ CI：0.54-1.27），與飲食組別和性別無關。其他PFAS的相關性方向相同且顯著，但調整後與PFOA和PFHxS無關。與升高的PFAS暴露相關的體重變化與歸因於不同飲食組的平均變化相似或更大。

結論：升高的血漿PFOA和PFHxS濃度與超過飲食相關的體重增加有關。導致肥胖的PFASs可能導致體重增加，從而有助於肥胖疫情的發生。

簡介
肥胖症具有多因素的起源，飲食成分對體重減輕的影響已在多項研究中探討。例如，低碳水化合物飲食等一些受歡迎的長期效益可能有限。因此，研究結果呈現出相當大的差異，這可能暗示了其他因素的影響。特別是，肥胖症的發病可能受到某些環境毒素（如全氟烷基化物質（PFASs））的影響。實驗性毒理學研究支持了這一觀點，因為PFASs可以改變能量代謝、葡萄糖控制和甲狀腺激素的平衡。前瞻性研究顯示，高水準的PFAS暴露與兒童體重增加和肥胖發展以及成年人相關。

考慮到不可能進行有關PFAS暴露的臨床試驗，一個可行的替代方法是在旨在誘導和維持體重減輕的飲食干預中檢查PFAS暴露。因為最常見的PFAS非常穩定，它們在人體內的消除半衰期很長，所以在這些研究中測量的血清或血漿中的基線濃度在整個隨訪期間內可能基本不會改變。正如在幾個限制熱量的試驗中所看到的，體重減輕的維持是一個關鍵的挑戰，這是一個敏感的結果。

我們獲得了在八個國家聯合進行的飲食干預試驗的訪問權，大多數試驗參與者的生物庫血漿樣本允許測定基線的PFAS暴露。

研究方法
本研究依賴於2006年至2008年進行的歐洲多中心試驗Diet, Obesity and Genes (
DioGenes)，我們測量了在8個歐洲國家均勻分佈的試驗參與者中，基線血漿PFAS濃度與飲食幹預期間體重變化的可能關聯性。DioGenes隨機對照試驗（ClinicalTrials.gov編號
NCT00390637）重點研究肥胖家族中輕微增加蛋白質含量和降低碳水化合物的升糖指數（GI）對體重控制的重要性。成年人先進行為期8週的每天800千卡的飲食，那些減重至少8%的人符合隨機分組至5種自由飲食方案之一進行為期26週的試驗，還有可選擇延續26週。在隨後的幹預期間，屬於“商店中心”的家庭（在丹麥有兩個，在荷蘭有一個）獲得了該
項目商店的免費食物以及飲食指導。其餘的家庭屬於“教學中心”（位於保加利亞、捷克
共和國、德國、希臘、西班牙和英國），他們獲得了飲食指導和特定食品的贊助商店。在臨床檢查之間，參與者根據詳細的說明記錄他們的早晨體重。在為期26週的幹預期之後，不再提供食品和指導，許多人選擇在此期間停止參與，而101人一直參與到最長期限的26週。

五種自由飲食的飲食方案包括：低蛋白質低GI、低蛋白質高GI、高蛋白質低GI、高蛋白質高GI或健康對照飲食。高蛋白質低GI的效果被發現在體重維持方面是累積性的，並且它們的組合在隨機分組後成功地限制了體重的回升。雖然存在顯著的個體間變異性，但特定的飲食方案顯然有助於在自由飲食條件下防止體重回升。

在最初的體重減輕前，來自基線的血漿樣本在400名完成干預的548名參與者中的樣本量足夠（75 μL）。然而，由於協變數的不完整資訊，其中9名具有足夠血漿樣本的參與者
被排除在外，並且10名未完全達到所需的8%的初始體重減輕。身體重量（以千克為單位，保留一位元小數）在隨機化後的多個時間點可用，但幾乎一半的試驗參與者在26周後退出研究，僅有101名參與者在延長至52周的擴展期內繼續參與。

在丹麥南部大學，使用基於線上固相萃取和三重四極杆質譜聯用的敏感可靠方法測量了以下五種化學物質的基線血漿濃度：全氟己烷磺酸（PFHxS）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟辛酸（PFOA）、全氟壬酸（PFNA）和全氟癸酸（PFDA），該方法也應用於以前的一個膳食試驗。對於所有PFAS，檢測限為0.03 ng/mL。內部和內部分析變異係數分別為<8%和<13%。在美國護士健康研究II中，從58名參與者收集的兩個相隔1到2年的血樣中，PFAS濃度的人內穩定性顯示PFOS的組內相關係數為0.91，PFOA為0.90，PFHxS為0.94，PFNA為0.87，PFDA為0.82。此外，在參與同一研究的793名美國女性中，這些PFAS之間高度相關，而PFAS與類脂溶性持久性污染物（如多氯聯苯）之間只觀察到弱相關。

在進行體重維持期間，血漿PFAS濃度與體重變化之間的關聯性是通過線性混合回歸模型進行研究的。主要模型考慮了整個研究期間的所有體重觀測值，並假設退出研究的參與者的體重變化遵循相同的趨勢。採用隨機效應模型，這些模型假設殘差是獨立的，它們允許同一參與者的結果相關，儘管來自不同參與者的觀測值沒有相關性，這反映在隨機效應中。

使用隨機效應模型，針對每種PFAS，進行全程的體重維持期變化和PFAS暴露之間的關聯性評估。類似DioGenes試驗的方法，調整變量包括基線年齡、性別、初步低熱量飲食的體重減少量、維持飲食組別、基線體重指數（BMI）、中心類型（商店或指導）和家庭類型（單親或雙親）。通過在隨機化後的幾周數量與交互作用項目進行，對維持飲食類型、性別和血漿PFAS濃度進行時間變化效應的評估。時間（周）從隨機化開始以三次樣條的形式添加到模型中，進行概然比檢驗以識別可能的與時間交互作用的項目。在對數轉換（以2為底）後，將每種PFAS濃度輸入模型，並將估計的回歸係數表示為血漿濃度翻倍的體重差異。考慮隨機截距和隨機斜率，用於線性和二次周數項，以考慮來自同一個體的體重測量之間的相關性。對於作為連續變量的PFAS濃度進行線性趨勢檢驗。使用概然比檢驗進行交互作用的測試，包括性別。

考慮到這五種PFAS通常相互關聯，因此還擬合了一個單獨的隨機效應模型，其中所有測量的PFAS作為獨立暴露因素被引入。實施了一個分位數g計算分析，以評估體重變化與混合暴露之間的關聯，該混合暴露被定義為PFAS濃度的加權總和。該方法擬合了一個包含所有暴露的邊際結構模型，並評估了所有PFAS濃度的回歸係數之和的效應，從而提供了所有血漿PFAS濃度加倍後的體重變化估計值。由於分位數g計算不假定方向均勻性，即所有暴露具有相同的效應方向，因此它提供了對該混合物中個體貢獻的權重，無論其為正或負。該模型與之前描述的模型相同，具有相同的協變數調整和隨機效應。此外，維持飲食、性別和所有PFAS濃度被假定為隨時間變化的影響，通過引入與隨機化周數的交互項來實現。每種PFAS的隨機效應模型在下文中稱為單污染物模型，包含所有PFAS的隨機效應模型稱為多污染物模型。

研究結果
本研究納入的381名參與者的主要特徵顯示在表1中。PFOS、PFOA、PFHxS、PFNA和PFDA的血漿濃度顯示男性的平均值高於較大的女性群體(Table 1)。年齡稍微呈正相關，而商店中心的暴露傾向於高於歐洲其他地方的指導中心。低卡飲食後參與者的體重減少在5.6至28.3公斤之間，均超過所需的8%。總共有90名參與者作為家庭（45對夫妻）一起招募，而其餘291名個人（221名女性和90名男性）則是接受幹預的單獨家庭成員。比較初始超重指標的三分位組，顯示與PFAS暴露的關聯性有所不同。在前8週期間參與者實現的相對體重減少僅與PFAS暴露呈微弱相關（最低的P值為0.07）。

當考慮所有飲食方式時，表2的左側列出了單一污染物模型中（未考慮對其他PFAS的暴露）每個PFAS兩倍濃度與26周體重變化的關聯性。因此，PFOA的兩倍濃度與約1.5公斤（95％置信區間[CI]：0.88-2.11）的體重增加最為相關，其他PFAS的兩倍濃度與約1公斤的體重增加相關。圖1顯示了對於五種飲食方式中每一種，體重回升隨時間變化的情況與PFOA暴露三等分組之間的關聯。因此，對於血漿PFOA處於最高組的參與者，52週時健康控制飲食組的體重平均增加約為5公斤，這與血漿PFOA處於最低三分位且分配到最不利的飲食（低蛋白質，高GI）的參與者的平均體重增加相似（見圖1）。因此，不同PFOA暴露三等分組之間觀察到的體重變化在大小上與不同飲食方式相關的體重變化相當。

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考慮到血漿PFAS濃度的95％範圍對應於四倍或更多倍增，與PFAS暴露的上限範圍相關的體重變化是相當大的，超過了不同飲食之間平均差異。然而，單獨的分析顯示，PFAS依賴性的體重增加在飲食組之間變化很小（所有p值均超過0.1）（表3）。由於隨機分配的飲食組之間PFAS暴露的差異僅很小，因此飲食相關的體重變化僅在很小程度上取決於PFAS暴露的調整（圖2）。仍然，在將PFOA添加為協變數到飲食相關體重變化的整體方程時，平方殘差減少（p = 0.017），從而表明通過調整PFAS暴露來獲得更好的結果精度在這個飲食試驗中。

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由於五種PFAS的血漿濃度之間存在相關性（見圖3），因此實施了分位數g計算方法，使用額外的隨機效應模型來評估PFAS混合物的效應（表2，多污染物模型）。到了26週，對所有PFAS濃度進行雙倍升高會使體重增加Ψ = 1.66公斤（95％CI：0.80至2.51；p <0.001
）。PFHxS、PFOA和PFDA顯示出正向聯繫，而PFOS和PFNA則與體重變化呈負相關。更具體地說，它們對關聯的總和為-0.89（95％CI：-2.73至0.95）；而PFHxS、PFOA和PFDA的正向貢獻總和為2.55（95％CI：0.80至2.51）。此外，PFOA和PFHxS的同時暴露顯示出與體重增加相關性最大（分別為0.47和0.33），在調整其他PFAS暴露後，兩者仍保持統計學上的顯著性。對於PFOA，最高暴露組的體重增加平均值比最低組高出約2公斤。因此，預測的PFAS濃度範圍在26週內預測的體重增加可高達數公斤，這明顯超過了平均飲食相關體重變化。此外，還實施了敏感度分析，以考慮夫婦之間的潛在相關性：在已經描述的隨機效應模型中添加了45對夫婦的隨機截距（家庭類型未包括在協變數中）。多污染物模型的結果顯示回歸中僅略有變化。在進行此調整後，到了26週，對所有PFAS濃度進行雙倍升高的估計體重變化略微增加，為1.71公斤（95％CI：0.86至2.56；p <0.001）。

隨機效應模型可允許在多個時間點分析數據，因此也允許包括一些在某個時間點離開該研究，因此其體重觀察不完整，並未達到 52 週全期觀察的參與者 (見圖 2)。因此，我們將回歸分析從隨機分配一直延伸至 52 週 (表 4)。在參與者數量減少的情況下 (n = 101)，在個體模型或多污染物模型中，所有相關性都沒有保持統計學上的顯著性。在多污染物模型中，每個污染物濃度加倍導致體重增加了 Ψ = 1.23 公斤（95％ CI：-0.51 至 2.96; p = 0.16），仍然具有正負係數。

討論
本研究依賴於在歐洲國家進行的一項隨機體重維持幹預研究，並在基線時測定了血漿PFAS濃度。本研究的主要發現是，在初始減重後，高濃度的PFAS暴露與體重增加有關聯，但這種關聯與飲食調整無關。由於隨機分配的飲食組之間PFAS暴露相似，因此未挑戰該試驗的原始結果，雖然其他試驗可能沒有這麼幸運。

近年來，空氣污染物和幾種工業化學品被認為可能是致肥胖物質，其中最持久和生物活性最高的物質是PFASs，特別是PFOA和PFOS。這些物質廣泛存在於環境中，並在人體血液中不斷被檢測到。PFASs的普遍性與它們在工業和消費品中的廣泛使用有關，包括食品包裝、紙張和紡織品塗層、不粘鍋和滅火泡沫。由於來源和毒代動力學命運的差異，PFAS暴露似乎與其他可能的致肥胖物質不相關，因此減少了混淆的可能性。

本研究利用在八個歐洲國家進行的一項飲食試驗的現有資料。我們調整了與先前研究中相同的一組共變數，並假設維持飲食的持續時間會有一個靈活的時間變化效應。雖然我們沒有在樣本較小的資料中引入中心 - 飲食和性別 - 飲食交互作用，但我們考慮了性別的時間變化效應，觀察到的影響僅有輕微的影響。此外，我們採用靈活的隨機效應模型，使用了在週數的線性和二次項中具有隨機截距和隨機斜率的模型。儘管統計建模與飲食試驗的原始報告有所不同，但這些方法是可比較的，並且有效地探索了分析目標。其中一個關鍵發現是，PFAS暴露的差異與體重變化的關係與試驗飲食所產生的差異相當或更大。但是，由於成功的隨機分配，PFAS暴露幾乎沒有影響與試驗飲食相關的體重變化差異，儘管調整PFAS有助於改善試驗飲食對體重變化影響的估計精度。

在DioGenes開展2年前，美國的兩個地方進行了另一個膳食干預，即預防肥胖使用新的膳食策略（POUNDS）失去試驗。這項為期2年的隨機對照試驗比較了四種不同的減能量膳食在體重維持方面的效果。在621名試驗參與者中，實驗室進行了與本研究相同的血漿PFAS分析。與DioGenes類似，更高的基線血漿PFAS濃度與攝入低熱量飲食期間的初步體重減輕無關，但是所有血漿PFAS濃度都預示著在接下來的6個月及以後出現更多的體重恢復，特別是在年齡較大且暴露程度較高的女性中。在過夜禁食後，具有較高暴露的參與者的靜息代謝率較低，從而將體重變化與PFAS暴露引起的可能代謝干擾聯繫起來。由於未考慮其他PFAS的相互調整，因此不清楚不同的PFAS是否與體重增加有獨立關聯。

其他的人類研究已經將高水準的PFAS暴露和代謝異常，例如2型糖尿病風險的增加，血清脂肪升高[33, 34]和甲狀腺功能障礙聯繫起來。基於實驗支持，本研究增加了證據，表明PFAS可能是人類的肥胖原因。

本研究和POUNDS Lost試驗中的參與者都有超重問題，並且暴露在PFAS的背景水準下，儘管DioGenes的平均PFAS暴露水準遠低於美國試驗，因此更能反映最近的暴露水準。鑑於
PFAS暴露與體重回升的顯著增加有關，特別是PFOA和PFHxS，未來的飲食試驗可能會明智地考慮這些污染物的血液濃度，以獲得更精確的結果，並避免混淆研究結果。此外，由於可能是肥胖症大流行的貢獻者，我們的發現應引起對預防PFAS暴露的關注。

本研究對來自八個歐洲國家的相對肥胖體重的略微異質的研究人群進行了研究。儘管在參與中心進行平行隨機分配，但參與者不能被認為代表普通人口。平均血漿PFAS濃度僅略高於當時的美國背景水準，但來自其他暴露來源的其他持久性肥胖原素引起的混淆似乎不太可能。本觀察性研究中未測量到的可能重要的混淆因素包括教育或社會因素，這些因素可能與較高的PFAS暴露和在飲食減重和維持計劃中的較低成就之間可能存在關聯。然而，
DioGenes研究的主要發現幾乎不受PFAS調整的影響（圖2），因此表明不存在重大混淆。研究參與者不知道自己的PFAS暴露水準，因此排除了來自個人體重記錄的選擇偏差。雖然這項前瞻性飲食試驗仔細記錄了在明確的自由飲食中個人體重的變化，但基礎代謝變化未受探討。由於在人類中進行PFAS暴露的實驗研究是不可能的，因此本試驗與相關的實驗和流行病學證據共同支持PFAS致肥胖性的假設，但本身無法證明因果關係。

總結
在這項研究中，歐洲肥胖人群的高血漿PFAS濃度預測了在初步體重減少後增加的體重，儘管受試者被指派到的飲食組別不同。結果表明，PFOA和PFHxS可能會導致體重增加，影響體重減輕計劃中肥胖者的身體。這些污染物應該引起公共衛生對抗肥胖疫情的注意。

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※ 編輯: lifeful (219.71.29.19 臺灣), 04/19/2023 21:52:47